久久综合亚洲鲁鲁九月天,免费国产一区二区久久,国产又大又长又硬又粗又,亚洲国产日韩欧美一区二区

網(wǎng)站導(dǎo)航

新聞中心

當(dāng)前位置:主頁 > 新聞中心 > 蛋白質(zhì)凍干技術(shù)(博醫(yī)康冷凍干燥機(jī)大講堂三)
蛋白質(zhì)凍干技術(shù)(博醫(yī)康冷凍干燥機(jī)大講堂三)
更新時間:2016-08-10 點(diǎn)擊次數(shù):2930

凍干工藝及優(yōu)化

  由于藥品冷凍干燥過程會產(chǎn)生多種應(yīng)力,對凍干藥品的藥性有很大的影響,因此對藥品冷凍干燥過程進(jìn)行合理設(shè)計,對于減少凍干損傷和提高凍干藥品的質(zhì)量有重大的意義。

  4.1凍結(jié)研究

  冷凍干燥過程中的凍結(jié)過程非常重要,因?yàn)樵趦鼋Y(jié)中形成的冰晶形態(tài)和大小以及玻璃化程度不僅影響后繼的干燥速率,而且影響凍干藥品的質(zhì)量。因此在凍結(jié)過程中必須考慮配方、凍結(jié)速率、凍結(jié)方式、以及是否退火等問題。4.1.1配方的影響

  配方中的固體含量會影響凍結(jié)和干燥過程。如果固體含量少于2%,那么凍干藥品結(jié)構(gòu)的機(jī)械性能就會不穩(wěn)定。尤其在干燥過程中,藥品微粒不能粘在基質(zhì)上,逸出的水蒸氣會把這些微粒帶到小瓶的塞子上,有時甚至?xí)У秸婵帐耶?dāng)中。

  此外,為了獲得均勻一致、表面光滑、穩(wěn)定的蛋白質(zhì)藥品,配方中必須含有填充劑、賦形劑、穩(wěn)定劑等保護(hù)劑,這些保護(hù)劑對實(shí)現(xiàn)藥品的玻璃化凍結(jié)有重大的影響。很多糖類或多元醇經(jīng)常被用于溶液凍融和凍干過程中非特定蛋白質(zhì)的穩(wěn)定劑,它們既是有效的低溫保護(hù)劑又是很好的凍干保護(hù)劑,它們對凍結(jié)的影響取決于種類和濃度。文獻(xiàn)[16~23]對不同的保護(hù)劑進(jìn)行了詳盡的研究,探討了它們的凍結(jié)特性。文獻(xiàn)[4]還研究了其它保護(hù)劑的凍結(jié)特性。但是蛋白質(zhì)種類很多,而且物理化學(xué)性質(zhì)各異,因此不同的蛋白質(zhì)需要不同的保護(hù)劑配方,因此它們的凍結(jié)特性就不同,一般需要實(shí)驗(yàn)。

  4.1.2凍結(jié)方式

  凍結(jié)方式不同,產(chǎn)生的冰晶的形態(tài)和大小就不同,而且會影響后繼的干燥速率和凍干藥品質(zhì)量。根據(jù)凍結(jié)機(jī)理,可以把凍結(jié)分為全域過冷結(jié)晶和定向結(jié)晶兩類。

  全域過冷結(jié)晶是指全部藥液處于相同或相近的過冷度下進(jìn)行凍結(jié)的方式。在全域過冷結(jié)晶中,凍結(jié)速率和冰晶成核溫度是重要的參數(shù)。

  全域過冷結(jié)晶按凍結(jié)速率的快慢可分為慢速凍結(jié)和快速凍結(jié)??焖賰鼋Y(jié)的冰晶細(xì)小,而且沒有凍結(jié)濃縮現(xiàn)象,但是存在不*凍結(jié)現(xiàn)象。相反,慢速冷卻產(chǎn)生較大的冰晶,并且存在凍結(jié)濃縮的現(xiàn)象。Thomas W Patapoff等人發(fā)現(xiàn)如果把藥品直接浸入液氮或干冰-乙醇溶液槽中(快速凍結(jié)),那么晶核首先在瓶壁產(chǎn)生,然后冰晶向中心擴(kuò)散,再垂直向上擴(kuò)散。由于長成的冰晶細(xì)小,而且有水平方向的結(jié)構(gòu),導(dǎo)致干燥階段的傳質(zhì)阻力很大,升華速率降低。實(shí)驗(yàn)證明,快速凍結(jié)導(dǎo)致升華速率低,解吸速率快,慢速凍結(jié)導(dǎo)致升華速率快,解吸速率慢。

  James A Searles等人認(rèn)為冰晶成核溫度是全域過冷結(jié)晶的重要因素,因?yàn)樗巧A速率的主要決定因素。他們在研究中發(fā)現(xiàn),冰晶成核溫度從本質(zhì)上來說是隨機(jī)的、不穩(wěn)定的,不容易控制,但是受溶液中的微粒含量和是否存在冰晶成核體等影響因素。正是冰晶成核溫度的隨機(jī)性導(dǎo)致升華干燥速率的不均勻性以及與形態(tài)相關(guān)的參數(shù),如凍干藥品表面積和解吸干燥速率。

  定向結(jié)晶是指一小部分藥液處于過冷狀態(tài)下進(jìn)行凍結(jié)的方式。Thomas W Patapoff介紹了一種垂直凍結(jié)方式。溶液用濕冰冷卻,在瓶子底部用干冰冷卻,形成晶核,然后放到-50的擱板上凍結(jié)。用這種方式凍結(jié)的樣品的冰晶在垂直方向呈現(xiàn)煙囪狀,在藥品表面沒有凍結(jié)濃縮層,而且整個藥品的結(jié)構(gòu)均一性很好,因此在干燥時的傳質(zhì)阻力很小,加快了凍干速率。Martin Kramer等人采用了另外一種方式實(shí)現(xiàn)了定向凍結(jié)。他們在真空室壓力為0.1kPa,擱板溫度為+10的條件下,讓溶液開始表面凍結(jié),形成1~3mm左右的冰晶薄層。然后解除真空,降低擱板溫度到結(jié)晶溫度以下進(jìn)行凍結(jié)。在這種條件下長成的冰晶粗大,也呈煙囪狀。同時在干燥階段發(fā)現(xiàn),升華干燥時間比采用一般凍結(jié)的時間節(jié)省了20%。分析凍干藥品時還發(fā)現(xiàn),對甘露醇,采用這種方式凍結(jié)的凍干品的剩余含水量比采用一般凍結(jié)的要多;但對蔗糖和甘氨酸,兩者差別不大。H Schoof等人在凍干膠原質(zhì)時也采用了定向結(jié)晶的方式。

  凍結(jié)方式不同,產(chǎn)生的冰晶形態(tài)和大小就不同,后繼的干燥速率也不同。實(shí)驗(yàn)證明,采用定向結(jié)晶方式的凍結(jié)藥品的干燥速率比全域過冷結(jié)晶的快。但是無論采用哪種凍結(jié)方式,藥品溶液必須部分或全部實(shí)現(xiàn)玻璃化凍結(jié),以保護(hù)藥品藥性。

  4.1.3退火

  退火是指把凍結(jié)藥品溫度升到共熔溫度以下,保溫一段時間,然后再降低溫度到凍結(jié)溫度的過程。在升華干燥之前增加退火步驟,至少有三個原因:

  a)強(qiáng)化結(jié)晶。在凍結(jié)過程特別是快速凍結(jié)過程中,配方中結(jié)晶成分往往來不及*結(jié)晶。但是如果該成分能為凍干藥品結(jié)構(gòu)提供必要的支撐或者蛋白質(zhì)在該成分*結(jié)晶后會更穩(wěn)定,那么就有必要*結(jié)晶。此外,凍結(jié)濃縮液中也會有一部分水來不及析出,使其達(dá)不到zui大濃縮狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)證明,當(dāng)退火的溫度高于配方的zui大濃縮液玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg’時,會促進(jìn)再結(jié)晶的形成使結(jié)晶成分和未凍結(jié)水結(jié)晶*。

  b)提高非晶相的zui大濃縮液玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg’。從非晶相中除去Tg’較低的結(jié)晶成分,能夠提高非晶相的Tg’。Barry J Aldous在研究非晶態(tài)碳水化合物的水合物結(jié)晶規(guī)律時發(fā)現(xiàn),經(jīng)過退火之后的海藻糖干燥溶液的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度由31上升到79,大大提高了穩(wěn)定作用。

  c)改變冰晶形態(tài)和大小分布,提高干燥效率。James A Searles等人研究認(rèn)為不同的成核溫度產(chǎn)生不同的冰晶形態(tài)和粒徑大小,繼而導(dǎo)致升華干燥的速率的不均勻。但是一個過程中的干燥速率是由zui慢的干燥藥品確定的,因此不均勻的干燥速率會影響藥品的質(zhì)量和生產(chǎn)的經(jīng)濟(jì)性。研究證實(shí)退火過程中的相行為和重結(jié)晶可以減小由于成核溫度差異造成的冰晶尺寸差異及干燥速率的不均勻性,提高干燥效率和藥品均勻性。

  為了達(dá)到退火目的,在退火操作中,必須考慮加熱速率、退火溫度、退火時間等參數(shù)。但是目前由于實(shí)驗(yàn)手段不夠先進(jìn)和理論知識比較缺乏,退火機(jī)理尚有疑問,退火參數(shù)的選取仍然沒有依據(jù)。

  4.2干燥

  藥品冷凍干燥的干燥過程可以分為兩個階段,一次干燥和二次干燥。在一次干燥階段除去自由水,在二次干燥階段除去部分結(jié)合水。干燥過程占據(jù)了藥品冷凍干燥過程的大部分能耗,因此采取有效措施提高干燥速率顯得非常有意義。目前,大都采取控制擱板和藥品溫度、冷阱溫度和真空度的做法來實(shí)現(xiàn)干燥速率的提高。

  藥品溫度的控制。包括凍結(jié)層和已干層的溫度控制??刂苾鼋Y(jié)層溫度的原則是在保證凍結(jié)層不發(fā)生熔化(在低共熔點(diǎn)以下)的前提下,溫度越高越好??刂埔迅蓪訙囟鹊脑瓌t是在不使物料變性或已干層結(jié)構(gòu)崩塌的前提下、盡量采用較高的干燥溫度。而擱板溫度的控制是以滿足藥品溫度控制為標(biāo)準(zhǔn)。冷阱溫度。凍干過程中水升華的驅(qū)動力是藥品和冷阱間的溫差。由于藥品溫度受加熱方式的限制,同時不能高于共熔溫度,因此冷阱溫度越低越好。為了提高經(jīng)濟(jì)性,在升華干燥過程中應(yīng)至少低于藥品溫度20;在解吸干燥過程中,對于那些要求很低殘余水分的配方,冷阱溫度要求更低。

  真空度。一般認(rèn)為,壓力對凍干過程有正反兩方面的影響:

  a)在藥品共熔點(diǎn)溫度和崩塌溫度以下,升華界面溫度越高,升華水汽越多,所需熱量越大。壓力越高,相應(yīng)提高了已干層導(dǎo)熱系數(shù),表面對流作用也越大,因此升華水汽也越快,即凍干速率越大。

  b)升華界面通過已干層到外部的水汽逸出速度與界面和表面之間的壓力差,即界面溫度所對應(yīng)的飽和壓力與干燥室的真空度之差相關(guān)。這個壓差大,有助于水汽逸出。這個壓差越小,逸出越慢,干燥速率也越小。如果冷凍干燥是傳熱控制過程,則干燥速率隨著干燥室壓力升高而提高;如果冷凍干燥是傳質(zhì)控制過程,干燥速率隨著干燥室壓力升高而降低。

  經(jīng)驗(yàn)證明升華階段的真空度在10~30Pa時,既有利于熱量的傳遞,又利于升華的進(jìn)行。若壓強(qiáng)過低,則對傳熱不利,藥品不易獲得熱量,升華速率反而降低,而且對設(shè)備的要求也更高,增加了成本。而當(dāng)壓強(qiáng)過高時,藥品內(nèi)冰的升華速度減慢,藥品吸收熱量將減少,于是藥品自身的溫度上升,當(dāng)高于共熔點(diǎn)溫度時,藥品將發(fā)生熔化導(dǎo)致凍干失敗。根據(jù)真空度對凍干速率的影響,文獻(xiàn)[40]采用了循環(huán)壓力法,得到了不錯的效果。

  藥品冷凍干燥過程是一個連續(xù)的操作,不同的藥品配方,有不同的凍結(jié)特性,而且凍干曲線也不同,因此應(yīng)在基礎(chǔ)研究的基礎(chǔ)上廣泛開展個體研究,優(yōu)化凍干曲線,提高干燥速率,降低能耗。

博醫(yī)康經(jīng)典中試凍干機(jī)(冷凍干燥機(jī))Pilot5-8M

聯(lián)系方式

郵件:xiangyi@xiangyilxj.com
傳真:0731-82842829
郵編:410200
地址:湖南省長沙市望城經(jīng)濟(jì)技術(shù)開區(qū)金穗路35號
在線客服 聯(lián)系方式 二維碼

服務(wù)熱線

15973146608

掃一掃,關(guān)注我們

京公網(wǎng)安備 11011102002194號

国产高清av免费在线观看-黄片毛片大全一区二区三区| 欧美精品国产白浆久久正在-国产精彩视频一区二区三区| 国模自慰一区二区三区-日韩一级黄色片天天看| 午夜日韩精品在线视频-亚洲网老鸭窝男人的天堂| 可以免费看污污视频的网站-日韩欧美不卡视频在线观看| 在线国产自偷自拍视频-蜜桃a∨噜噜一区二区三区| 亚洲欧美精品在线一区-99热国产在线手机精品99| 亚洲欧洲成视频免费观看-国产福利一区二区在线观看| 三级a级一级大片在线观看-日韩av有码免费观看| 国产精品一区二区欧美视频-国产一区二区三区天码| 国产精品一区二区欧美视频-国产一区二区三区天码| 深夜三级福利在线播放-日韩精品一区二区在线天天狠天| 人妻少妇无乱码中文字幕-人成免费视频一区二区| 国产美女裸露无遮挡双奶网站-国产精品色午夜视频免费看| 丝袜美腿人妻连续中出-在线观看日韩三级视频| 亚洲最新国产无人区123-黄片一区二区在线观看| 97人妻精品一区二区三区爱与-日韩精品亚洲专区在线观看| 国产精品中出久久久蜜臀-久久久中国精品视频久久久| 国产日韩电影一区二区三区-美女露双奶头无遮挡物| 乱入一二三免费在线观看-久久精品亚洲精品国产色婷婷| 国产精品电影在线一区-亚洲国产大片一区二区官网| 国产人妻人伦精品日本-国产98超碰人人做人人爱| 亚洲综合av一区二区三区-高潮又爽又黄无遮挡激情视频| 亚洲av高清一区三区三区-久久人妻夜夜做天天爽| 91大神国内精品免费网站-亚洲免费电影一区二区| 99在线观看精品视频免费-国产极品一区二区三区四区| 黄片免费观看视频下载-国产丝袜诱惑在线视频| 三上悠亚免费观看在线-青青草原在线视频观看精品| 男人的天堂久久精品激情-最新亚洲精品a国产播放| 欧美伦乱淫老妇女激情吧-亚洲女邻居精品二区久久| 国产aa视频一区二区三区-国产精品久久久久久久毛片动漫| 黑丝av少妇精品久久久久久久-中文字幕久久久人妻无码| 国产午夜精品理论片A级漫画-久久精品国产99亚洲精品| 国产成人精品亚洲精品密奴-国产成人AV无码精品| av一区免费在线观看-中文字幕日韩国产精品视频| 一区二区三区女同性恋-熟妇高潮一区二区高清网络视频| 欧美字幕一区二区三区-好吊妞欧美一区二区在线观看| av网址在线直接观看-黄色av全部在线观看| 九九热这里只有精品九九-欧美日韩人妻精品一二三| 91精品国产影片一区二区三区-欧美精品久久久精品一区二区| 97一区二区三区在线-欧美护士性极品hd4k|